HERPES ZOSTER & NEVRALGIA POSTERPETICA
PRIMO PIANO
HERPES ZOSTER (FUOCO DI SANT’ANTONIO) & NEVRALGIA POSTERPETICA
EZIOLOGIA. L’Herpes Zoster (HZ), comunemente definito fuoco di Sant’Antonio, è una patologia virale a carico della pelle e delle terminazioni nervose. È caratterizzata da dolore, spesso molto intenso, associato ad eruzioni cutanee simili alle vesciche della varicella, a distribuzione dermatomerica, ovvero lungo il decorso di nervi sensitivi. Responsabile della malattia è lo stesso virus che provoca la varicella: il virus dell’herpes zoster (VZV), tra i più aggressivi della sottofamiglia degli Alpha-Herpesviridae. La sua caratteristica è quella di rimanere annidato nell’organismo, dormiente nei gangli delle radici dorsali del midollo spinale, per risvegliarsi quando la risposta immunitaria è più vulnerabile. Il nome deriva dal gr. herpes (serpente) e zoster (cintura), descrivendo bene i sintomi della malattia, “come un serpente di fuoco che si annida all’interno del corpo”.
EPIDEMIOLOGIA. L’incidenza dell’herpes zoster in Italia è di circa 350 mila casi l’anno. La prevalenza, negli ultimi decenni, è pressochè raddoppiata, sia per l’innalzamento dell’età media, sia per fattori epidemiologici concomitanti e/o favorenti. Infatti il virus si riattiva generalmente per compromissione delle difese immunitarie, sia per ragioni fisiologiche (come l’età avanzata), sia per altri fattori patologici o iatrogeni (malattie intercorrenti, sindromi da immunodeficienza acquisita, xenotrapianti o altre patologie che richiedano trattamenti immunosoppressori, stress, ecc.). La popolazione anziana, tra i 70 e gli 80 anni, è la più colpita, con prevalenza femminile, ma negli ultimi tempi si è assistito ad un incremento dell’incidenza anche in fasce più giovanili, soprattutto in pazienti immunodepressi. In alcuni casi, quando il virus colpisce persone giovani , potrebbe essere il campanello d’allarme di patologie importanti come linfomi o altri tumori.
CLINICA: SEGNI E SINTOMI. L’esordio clinico dell’herpes zoster è annunciato da un dolore acuto nell’area cutanea (dermatomero) interessata. La caratteristica eruzione vescicolare è abitualmente concomitante o compare alcuni giorni dopo l’inizio della sintomatologia dolorosa . Le sedi dermatomeriche più colpite sono quella toracica e trigeminale (oftalmica). Quest’ultima presenta il più alto rischio di evoluzione cronica. Sia nelle forme acute che in quelle croniche, il dolore è più frequentemente continuo, con o senza parossismi sovraimposti, di qualità urente, trafittiva o disestesica, di intensità medio-elevata. In pazienti particolarmente immunocompromessi, l’infezione erpetica può recidivare, talora più volte.
L’obiettività neurologica è quasi sempre positiva, con una netta prevalenza dei disturbi sensitivi, in particolare, ipoestesia , soprattutto nei dermatomeri più interessati dall’infezione, iperpatia, iperestesia e, soprattutto, allodinia . La pelle, infatti, può diventare sensibilissima, percependo come dolorosi stimoli tattili che non lo sono, e perfino il contatto con gli indumenti o un lieve cambiamento di temperatura possono scatenare un forte dolore. Possono manifestarsi anche prurito e sensazioni di intorpidimento.Nei casi più gravi ci possono essere anche compromissioni delle funzioni motorie o anche più serie complicanze (e.g., meningoencefalite, herpes disseminato).
Contagiosità. L’herpes zoster è contagioso? Il rischio di contrarre l’herpes zoster è molto basso in fase acuta, nullo in fase cronica. Avviene tramite contatto diretto con il liquido contenuto nelle vescicole, quindi solo durante i primi giorni della malattia. Se si verifica un caso in famiglia valgono le normali precauzioni, ovvero evitare di toccare le zone interessate dallo sfogo cutaneo.
Decorso Clinico. Nella maggior parte dei pazienti (oltre il 50%) il decorso della malattia è autolimitante; sia le manifestazioni cutanee che il dolore regrediscono nell’ambito di 4-6 settimane. Se il dolore, trascorso un periodo di circa tre mesi dalla scomparsa dell’esantema, non regredisce è probabile che il quadro clinico sia evoluto in una Nevralgia Post-Erpetica (NPE), ovvero la sequela più temibile e dolorosa dell’Herpes Zoster (HZ). Il decorso è spesso a tempo indeterminato, legato alla lesione nervosa permanente e stabilizzata, non di rado refrattario a molti trattamenti. Colpisce circa la metà dei pazienti che hanno contratto Herpes Zoster in età avanzata. La NPE è una patologia cronica spesso invalidante, si accompagna frequentemente a depressione, insonnia, perdita di peso e grave compromissione della qualità della vita. In un certo numero di casi, il dolore si “centralizza”, ovvero la patologia nervosa periferica tende, per così dire, a “migrare” a livello del Sistema Nervoso Centrale, rendendo il quadro clinico ancora più complesso e difficile da controllare.
DIAGNOSI. La diagnosi dell’Herpes Zoster è essenzialmente clinica e si basa sull’osservazione dell’eruzione cutanea associata ad intenso dolore a distribuzione dermatomerica, solitamente unilaterale.
In rari casi (4-5%), il dolore neuropatico da herpes zoster non si accompagna ad esantema cutaneo : è il cosiddetto Zoster sine Herpete (ZSH), patologia quanto mai subdola ed elusiva. Riconoscere i sintomi e attribuire il dolore neuropatico al virus è spesso difficile. Il paziente rischia di girare a vuoto prima che si riesca a identificare la causa, per scoprirla quando è già in fase cronica. In presenza di sintomi sospetti in fase acuta si può effettuare il dosaggio del DNA virale mediante PCR; in fase cronica il dosaggio delle immunoglobuline (IgM indicano un contatto recente, IgG un contatto remoto) può risultare indiziario per un contatto non molto remoto col virus VZV. Utile può risultare l’applicazione topica a base di acido acetilsalicilico ed etere etilico (criterio ex-adjuvantibus): se il paziente risponde in modo positivo, la sua risposta suggerisce uno Zoster sine Herpete.
TRATTAMENTO. L’importanza clinica della nevralgia erpetica acuta e della nevralgia post-erpetica é legata sia al grande numero di pazienti affetti da tali patologie, che alle considerevoli difficoltà che si incontrano nel trattamento della sintomatologia dolorosa.
La pletora di trattamenti proposti ed eseguiti sui pazienti, sia in fase acuta che cronica, e la deludente risposta terapeutica globale denotano e confermano da un lato la sostanziale refrattarietà della malattia erpetica alla maggior parte delle terapie attualmente disponibili, dall’altro la rilevante presenza, nell’armamentario terapeutico, di trattamenti di dubbia o non comprovata efficacia, o di trattamenti somministrati in modalità o posologie inadeguate (e.g. , blocchi nervosi nella NPE , farmaci sottodosati, anticomiziali impiegati in condizioni di dolore non parossistico, ecc.) indicano anche una inappropriata applicazione delle conoscenze presenti e dei trattamenti possibili.
Sulla base dell’evidenza disponibile, non esiste tuttora un trattamento “ideale” e comprovatamente efficace della nevralgia erpetica acuta, della prevenzione e del trattamento della nevralgia post-erpetica.
Tuttavia negli ultimi anni é considerevolmente cresciuto l’interesse della comunità scientifica e clinica per una patologia che interessa fasce sempre più vaste di pazienti e i cui esiti dolorosi costituiscono una vera e propria sfida all’algologo clinico. Sono aumentati gli studi controllati, gli unici che possono offrire deduzioni ed indicazioni cliniche significative, e sono andati emergendo nuovi approcci terapeutici, quali, ad esempio, quelli topici, di grande semplicità operativa ed incoraggianti sul piano dei risultati.
Complessivamente, le strategie terapeutiche per l’Herpes Zoster e la Nevralgia Post-Erpetica possono essere così suddivise: 1. Prevenzione primaria dell’infezione erpetica. 2. Trattamento dell’ Herpes Zoster. 3. Prevenzione secondaria delle Nevralgia Post-Erpetica. 4. Trattamento della Nevralgia Post-Erpetica.
1. Prevenzione primaria dell’infezione erpetica. L’Herpes Zoster ed il dolore ad esso associato rappresenta una delle poche patologie dolorose in cui sia possibile ed auspicabile la prevenzione primaria. Negli anni ’90 un importante e vasto studio multicentrico negli USA accertò l’efficacia di un vaccino con virus VZV attenuato nel prevenire l’insorgenza di HZ in una significativa percentuale di pazienti (anziani) trattati. Nonostante il vaccino sia stato commercializzato negli USA, sia pure con modesto successo, questo non è mai approdato nel nostro paese. Si spera che le problematiche (ignote) che ne hanno impedito la distribuzione nel nostro paese vengano superate e che questo importante strumento di prevenzione sia reso disponibile alla comunità terapeutica ed ai potenziali pazienti.
2. Trattamento dell’ Herpes Zoster e del dolore associato. L’introduzione dei farmaci antivirali ha da tempo sostanzialmente arricchito l’armamentario terapeutico dell’ Herpes Zoster, senza tuttavia incidere radicalmente sulla risposta terapeutica e sull’evoluzione clinica. Infatti i farmaci antivirali, a partire dall’acyclovir, il primo ad essere introdotto, seguito da altri, come famciclovir, valaciclovir, citarabina, brivudina, prevalentemente assunti per via orale, vengono somministrati tempestivamente (entro 72 ore dall’esordio) per ridurre esantema e dolore, durata della malattia ed eventuali complicazioni. In realtà, l’evidenza ha dimostrato che non hanno attività viricida, ma solo di inibizione della replicazione virale (se assunti per via endovenosa, il che accade molto di rado nella pratica clinica). Questo può spiegare la scarsa efficacia nel controllo del dolore e, soprattutto, nella prevenzione della nevralgia post-erpetica. La loro prescrizione è tuttavia prassi consolidata, in attesa di principi attivi più comprovatamente efficaci.
Se i farmaci antivirali hanno un ruolo (per quanto ridimensionato) di terapia causale, il problema del controllo del dolore non è da meno. Il dolore neuropatico da HZ si è rivelato una vera e propria sfida terapeutica per la complessità del problema, per la generale sottovalutazione degli aspetti algologici a favori di quelli dermatologici, sicuramente meno rilevanti, e per la scarsa attenzione all’evoluzione clinica della patologia (i.e., nevralgia post-erpetica). Una pletora di trattamenti è stata proposta nel corso degli anni: blocchi nervosi epidurali o pleurici, corticosteroidi (generalmente controindicati per il rischio di ulteriore immunocompromissione e conseguente disseminazione virale), FANS, narcotici, ecc. Nessuno di questi approcci terapeutici è stato supportato dall’evidenza clinico-sperimentale.
Pur non disponendo a tutt’oggi di una terapia “ideale”, alcuni presidi terapeutici si sono rivelati efficaci sulla base di studi controllati:
A) Trattamenti Sistemici. Farmaci Antiepilettici: a) la carbamazepina è indicata nel dolore trafittivo-parossistico, ma non in quello, più frequente, urente e continuo; b) gabapentin e pregabalin , sono dotati di modesta efficacia, ma di un buon profilo di sicurezza.
B) Trattamenti topici (locali). Hanno rappresentato una vera rivoluzione nel trattamento del dolore da Herpes Zoster e della Nevralgia Post-Erpetica. Sin dagli anni ’90 il Centro ha ideato e sviluppato un trattamento topico (locale), originale e molto efficace nel controllo del dolore da HZ acuto e da NPE. Il trattamento consiste in una solu-sospensione di acido acetilsalicilico ed etere etilico da applicare sulla zona algesica. La formulazione va preparata al momento, poiché l’ac. acetilsalicilico, instabile, si degrada rapidamente in salicilato, inefficace. Modalità esecutive e dosaggi dipendono dalla sede del dolore e dalle sue caratteristiche cliniche. Il dolore associato a traumi o infiammazioni tissutali si accompagna ad incremento delle prostaglandine tissutali (soprattutto la prostaglandina E-1). Si ritiene che ciò accada anche nell’ Herpes Zoster acuto e nelle fasi precoci della Nevralgia Post-Erpetica. L’ ac. acetilsalicilico (ASA) inibisce notoriamente la sintesi prostaglandinica. L’effetto tissutale locale dell’aspirina, notevolmente potenziato dall’ etere etilico, potente solvente dei grassi cutanei, il quale consente il raggiungimento di concentrazioni tissutali fino a 100 volte quelle ottenibili con 500mg di ASA per os, si tradurrebbe in una desensibilizzazione delle afferenti nervose interessate dal processo infiammatorio, verosimilmente mediante un’azione combinata di blocco dei recettori dei mediatori flogistici, stabilizzazione delle membrane neuronali ed inibizione della sintesi prostaglandinica. E stata altresì dimostrata un’ efficace azione dell’ASA di inibizione della replicazione virale del virus VZV in vitro.
Centinaia di pazienti hanno finora beneficiato del trattamento, di rapida efficacia e generalmente esente da significativi effetti collaterali. Tale vasta esperienza clinica, confortata da studi controllati, ha dimostrato una efficacia media dell’80% nelle forme acute (sollievo del dolore ≥ 50%).
Altre preparazioni topiche di una certa efficacia, ancorchè meno maneggevoli, riguardano la capsaicina (estratta dal peperoncino rosso) a basso o elevato dosaggio, ed i cerotti con anestetici locali.
In conclusione, i trattamenti topici e, in particolare, la solu-sospensione di ASA in etere etilico hanno dimostrato in studi controllati la loro efficacia clinica ed, in virtù anche della loro eccellente tolleranza e semplicità d’uso, si candidano come trattamento di prima scelta nella nevralgia erpetica acuta. Tuttavia sono necessari studi controllati e follow-up adeguati su più ampie popolazioni di pazienti prima di poter stabilire la reale efficacia del trattamento.
3. Prevenzione della Nevralgia Post-Erpetica (NPE). L’evoluzione dell’ Herpes Zoster acuto in NPE non è prevedibile né evitabile in assoluto. Essa dipende dalla gravità dell’infezione erpetica, dalla compromissione delle difese immunitarie, dalla sede (l’oftalmica è la più esposta), da ritardi ed errori nel trattamento. Non esiste a tutt’oggi alcun trattamento in grado di assicurare una prevenzione assoluta delle sequela algologica, ma il trattamento topico con ASA ed etere etilico si è dimostrato in grado di ridurre significativamente l’incidenza della NPE dal 50% della sua storia naturale al 4% in uno studio controllato.
4. Trattamento della Nevralgia Post-Erpetica (NPE). Anche per il trattamento della NPE vigono le considerazioni esposte per il trattamento della forma acuta. Numerosi sono stati i trattamenti proposti. Oltre a quelli già menzionati, sono stati impiegati narcotici, trattamenti neurochirurgici (e.g., DREZ Lesion), tecniche di neuromodulazione, ecc., tutti di dubbia o indimostrata efficacia. Trattamenti di comprovata efficacia sulla base di studi controllati sono risultati essere:
A) Farmaci antidepressivi triciclici (e.g., amitriptilina, nortriptilina). Un consistente numero di studi ha comprovato l’efficacia di tali farmaci nella NPE. Si ritiene che il meccanismo d’azione sia legato alla inibizione del re-uptake della serotonina e di altri neurotrasmettitori, come la norepinefrina. Nonostante la sua indubbia efficacia, l’impiego dell’amitriptilina trova considerevoli limitazioni d’impiego nei pazienti (spesso anziani), a causa di problemi di intolleranza e/o di effetti collaterali (sedazione eccessiva, xerostomia, stipsi, confusione mentale,ecc.), prevalentemente espressione dell’attività anticolinergica.
B) Farmaci antiepilettici (valgono le considerazioni suesposte per l’ Herpes Zoster acuto).
C) Trattamenti topici (locali). I trattamenti topici hanno dimostrato in studi controllati la loro efficacia clinica anche nella NPE. In particolare la solu-sospensione di ASA in etere etilico si è rivelata efficace in circa il 60% dei pazienti trattati, con un eccellente profilo di tollerabilità. Se nelle forme acute il trattamento ha un effetto causale (sollievo del dolore e promozione della guarigione), in quelle croniche l’effetto è puramente sintomatico (comune, del resto, alle altre terapie) ed il trattamento va proseguito a tempo indeterminato.
Nei casi più complessi o scarsamente responsivi a singoli trattamenti, può essere indicato un approccio combinato o multi-modale (e.g., trattamento topico + amitriptilina).
CONCLUSIONI E RACCOMANDAZIONI
L’Herpes Zoster e la sua più temibile complicanza, la Nevralgia Post-Erpetica, rappresentano una patologia dolorosa neuropatica comune, molto aggressiva e sottovalutata. Benchè non disponiamo ancora del trattamento ottimale, non siamo disarmati, ed il progresso delle nostre conoscenze nel campo, unitamente ai nuovi trattamenti disponibili, ci rendono moderatamente ottimisti sulle attuali potenzialità terapeutiche.
Il trattamento topico (i.e., solu-sospensione di ac. acetilsalicilico ed etere etilico) ideato dal prof. De Benedittis si è rivelato nel corso degli anni il trattamento di prima scelta per la sua efficacia ed eccellente tollerabilità.
Si sottolinea l’importanza di un intervento il più precoce possibile, sia per contrastare il più efficacemente possibile l’infezione virale, sia per istituire un controllo antalgico efficace il più rapidamente possibile, nonchè per ridurre i rischi di Nevralgia Post-Erpetica. Il trattamento dell’ Herpes Zoster acuto rappresenta uno dei pochi casi in cui sia possibile realizzare operativamente non solo un trattamento efficace del dolore ma anche la prevenzione della sua complicanza più temibile, la Nevralgia Post-Erpetica, verosimilmente legata ai processi di “centralizzazione” del dolore.
Anche nei casi di Nevralgia Post-Erpetica, le prospettive terapeutiche, ancorchè sfortunatamente non più risolutive, sono decisamente migliorate. Più mirate ed efficaci strategie terapeutiche, topiche, sistemiche o combinate, possono assicurare un soddisfacente sollievo del dolore ed una migliore qualità di vita nella maggior parte dei pazienti.