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venerdì, 13 settembre 2019

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DOLORE NEUROPATICO E DA DEAFFERENTAZIONE

 

Generalità

Il dolore neuropatico viene definito come un dolore, abitualmente cronico,  conseguente ed associato a lesione e/o patologia del Sistema Nervoso Somato-Sensoriale. Nell’ambito delle sindromi dolorose croniche, il dolore neuropatico rappresenta una sfida sul piano fisiopatologico, diagnostico e terapeutico, per l’estrema complessità dei quadri clinici, la molteplicità dei meccanismi patogenetici,  le difficoltà diagnostiche e di trattamento. E tuttavia in ben pochi settori dell’algologia le nostre conoscenze sono così progredite in queste ultime decadi come nell’ambito del dolore neuropatico.

Le ragioni sono molteplici: la disponibilità, unica in campo algologico, di un valido modello animale (i.e., il modello di Bennett, caratterizzato dalla legatura del n. sciatico), lo sviluppo di sempre più sofisticate tecniche d’indagine elettrofisiologica e di neuroimaging, il crescente interesse di vasti settori della ricerca clinica e di base e, last but not least, l’avvento di nuove strategie e tecniche di trattamento medico-chirurgico delle sindromi dolorose neuropatiche.

Epidemiologia

Ma qual’è l’incidenza del dolore neuropatico ? Si stima che il 7-8% della popolazione europea ne sia affetta e nel 5% il dolore è severo. L’incidenza del dolore neuropatico in un centro del dolore raggiunge il 20%. 

Le più comuni sindromi dolorose neuropatiche includono le mono-polineuropatie tossico-metaboliche (e.g., neuropatia diabetica), post-traumatiche, compressive (e.g., s. da entrapment), autoimmuni, infettive ed ereditarie, le sindromi complesse regionali dolorose di tipo I (distrofia riflessa simpatica) e di tipo II (causalgia), il dolore post-amputazione (arto fantasma doloroso e moncone doloroso), l’herpes zoster e la nevralgia posterpetica,  il dolore “centrale” (e.g., sindrome talamica  e dolore spinale). Il dolore neuropatico è relativamente comune anche in pazienti oncologici come diretto risultato di lesioni dei nervi periferici (e.g., da compressione tumorale) o come effetto collaterale di chemioterapie (e.g., chemotherapy-induced peripheral neuropathy o neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia), radioterapia (e.g., radiation-induced brachial plexopathy o plessopatia brachiale indotta da radioterapia), chirurgia (e.g., dolore neuropatico post-toracotomia).

Data l’estrema eterogeneità delle diverse sindromi neuropatiche, è impossibile fornire stime precise, ma qualche indicazione è possibile darla:  circa il 50% dei pazienti con diabete cronico sviluppa una neuropatia diabetica  dolorosa, forse la più comune delle neuropatie tossico-metaboliche; nelle fasi avanzate e terminali della infezione da HIV il 100% dei pazienti sviluppa neuropatie spesso dolorose;  il 70% degli amputati lamenta un arto fantasma doloroso o un moncone doloroso. La prevalenza dell’herpes zoster negli ultimi 30 anni è aumentata del 65% ed attualmente interessa 131/100.000 persone per anno  (estrapolando, circa  80.000 nuovi casi l’anno in Italia). Il 50%  dei pazienti con oltre 60 anni (costituenti la stragrande maggioranza dei pazienti) svilupperà un nevralgia posterpetica, non di rado ad andamento cronico. Lesioni spinali o cerebrali si accompagnano a dolore neuropatico centrale  in una percentuale variabile,  a seconda delle casistiche, dal 6% al 94%. Infine il dolore neuropatico da deafferentazione riconosce in oltre il 40% dei casi una origine iatrogena (lesioni chirurgiche,  neurolisi chimica, ecc.).

Patogenesi

Sul piano patogenetico, il dolore neuropatico riconosce due fenotipi dominanti: (a) il dolore nocicettivo o “fisiologico” (e.g., s. da entrapment o “intrappolamento”, come ad es., nel s. del tunnel carpale), in cui il dolore è dipendente dallo stimolo nocicettivo ed è sensibile abitualmente  a FANS ed oppiacei; e (b) il dolore da deafferentazione o “patologico” (e.g., nevralgia posterpetica , plessopatia da avulsione traumatica del plesso brachiale o lombosacrale), in cui il dolore non è dipendente dall’input nocicettivo ma, paradossalmente, è associato ad una diminuzione o abolizione dell’input (da cui il termine “deafferentazione”), con conseguente squilibrio tra fibre di grosso e piccolo calibro; il dolore viene spesso definito dal paziente come “inusuale” ed insopportabile, ed é refrattario alle più comuni forme di trattamento (inclusi FANS ed oppiacei).

I progressi nel campo della neuroalgologia hanno favorito significativamente la comprensione dei meccanismi alla base dei sintomi e segni clinici del dolore neuropatico. E’ stata tuttavia l’introduzione dei modelli animali ad accrescere enormemente le nostre conoscenze sui meccanismi fisiopatogenetici di fenomeni anomali quali l’allodinia (i.e., percezione dolorosa di stimoli non-dolorosi), l’iperalgesia e l’iperpatia (i.e., sommazione spazio-temporale dell’input nocicettivo), segni e sintomi comuni del dolore neuropatico. 

Benché la patologia primaria delle neuropatie periferiche sia nell’ambito del Sistema Nervoso Periferico, un gran numero di studi clinici e di laboratorio nell’uomo e nell’animale ha sottolineato l’importanza di numerosi meccanismi periferici e centrali alla base del dolore neuropatico. I meccanismi  periferici  comprendono la sensibilizzazione recettoriale dei nocicettori, l’attivazione spontanea delle afferenti primarie con scariche ectopiche nella  sede della lesione e la cosiddetta “infiammazione neurogenica sterile”, con liberazione di numerose sostanze algogene. Tra i meccanismi centrali, ricorderemo il  fenomeno del wind-up (i.e., l’aumento progressivo della scarica cellulare in seguito a stimoli elettrici identici ma ripetuti), la propagazione spinale e sopraspinale delle anomalie indotte dalla lesione nervosa periferica, ovvero il processo di “centralizzazione” del dolore, e la sensibilizzazione centrale, cui partecipano anche cellule neurogliali, con rilascio di citochine pro-infiammatorie e glutammato, a potente effetto algogeno. A livello cellulare vi è una alterata espressione dei canali ionici (e.g., sodio e potassio), soggetta ad un influenza genetica ed epigenetica. Sul piano neurochimico, neurotrasmettitori come   gli aminoacidi eccitatori, in particolare lo NMDA (n-metil-d-aspartato) e il glutammato giocano un ruolo cruciale nella genesi e nel mantenimento del dolore neuropatico cronico.

Sintomi e segni clinici

Estremamente variabile è il quadro clinico del dolore neuropatico. Mentre quello nocicettivo o “fisiologico” (e.g., s. da entrapment) non si discosta da quello del dolore cronico in generale, il dolore neuropatico “patologico” da deafferentazione presente delle caratteristiche cliniche peculiari: a) inizio talora contestuale alle lesione nervosa o, più spesso, tardivo, con latenze di settimane, mesi e, persino anni dall’esordio clinico; b) dolore riferito come “inusuale” e inopportabile e descritto più frequentemente come urente, disestesico (i.e., pins & pricks o come punture di spillo, spesso associate a parestesie del tipo formicolio), di elevata intensità; c) il dolore ha una distribuzione segmentaria o radicolare nelle lesioni periferiche, a sede sottolesionale nelle lesioni spinali ed emisomatiche controlaterali nelle lesioni centrali; d) refrattario ai più comuni trattamenti medico-chirurgici.

A differenza di quanto comunemente ritenuto, il dolore neuropatico non è solo un sintomo soggettivo, ma si accompagna, nella stragrande maggioranza dei casi, a segni clinici manifesti, da alterazioni distrofiche delle parti molli (e.g., sindromi complesse regionali dolorose), a eruzioni cutanee (i.e., herpes zoster), a disturbi sensori-motori (e.g., ipoestesia, iperestesia, iperalgesia, allodinia, iperpatia). Non di rado al dolore spontaneo, si associa un dolore “provocato” (espressione dell’allodinia), più intenso di quello spontaneo, associato a stimolazioni sensoriali (e.g., contatto e sfregamento di indumenti personali).

Diagnosi

La diagnosi di dolore neuropatico può essere agevole quando la causa è manifesta (e.g., herpes zoster, lesione nervosa post-traumatica, ecc.), ma può diventare ardua in altri casi. 

La diagnosi si basa sulle caratteristiche cliniche del dolore (i.e., segmentario a distribuzione dermatomerica, urente o disestesico, con presenza di evidenti disturbi sensori-motori). 

La diagnostica laboratoristica può essere utile in determinati casi (esami immuno-virologici nel sospetto di forme infettive, come quella erpetica). Esami strumentali utili, ma raramente decisivi per la diagnosi, sono la elettromiografia, in caso di patologie del Sistema Nervoso Periferico, e la Risonanza Magnetica, specie nelle lesioni spinali e sopraspinali (encefaliche). In casi selezionati, lo studio dei Potenziali Evocati Somato-Sensitivi (PESS) può essere d’aiuto nel valutare la funzionalità delle vie sensitive, dalla periferia alle strutture centrali.

Trattamento

Il trattamento del dolore neuropatico si presenta problematico e spesso di difficile realizzazione, per la frequente refrattarietà alle più comuni forme di trattamento medico-chirurgico. Infatti solo il 40-60% dei pazienti trattati riporta un sollievo parziale del dolore. Tuttavia in questi ultimi anni sono stati compiuti progressi significativi, ancorché non decisivi. 

L’approccio  farmacologico rappresenta uno dei cardini del trattamento e si basa su farmaci per via sistemica e ad azione topica (locale). I farmaci per via sistemica includono principalmente : a) antidepressivi triciclici; b) anti-epilettici (gabapentin e pregabalin).

Antidepressivi triciclici. Studi controllati e meta-analisi hanno confermato l’efficacia antalgica dei farmaci antidepressivi  triciclici  (soprattutto l’amitriptilina), ma anche la loro scarsa maneggevolezza a causa di talora severi effetti collaterali. L’effetto antalgico non è da riferirsi all’azione antidepressiva, ma ad una specifica azione antalgica legata al meccanismo sinaptica di blocco della ricaptazione di serotonina a livello sinaptico. Anche la nortriptilina e la desipramina possono essere valide alternative.

Antidepressivi SRNI (Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors). Duloxetina e venlafaxina sembrano provviste di una discreta efficacia nel dolore neuropatico.

Anti-epilettici. Più recentemente si sono affacciate all’agone terapeutico nuove  molecole, quali gli antiepilettici di seconda generazione, alcuni dei quali, come il gabapentin e il pregabalin, hanno già dimostrato una promettente efficacia antalgica in talune neuropatie dolorose (i.e., neuropatia diabetica e nevralgia posterpetica) ed un buon profilo di sicurezza. Questa classe di farmaci agisce sui canali sodio/potassio ed esercita un’azione gabaergica, in grado di contrastare l’eccesso di glutammato, responsabile, in gran parte, della sintomatologia dolorosa. 

Oppioidi & Cannabinoidi. Mentre gli oppiacei hanno scarsa indicazione clinica in generale nel dolore neuropatico, anche per la relativa scarsità di recettori degli oppioidi, che ne riducono la responsività, i cannabinoidi sembrano avere un certo ruolo in alcune forme di dolore neuropatico (i.e., nella sclerosi multipla), ma l’evidenza è ancora insufficiente e richiede ulteriori studi clinici.

Supplementazioni nutraceutiche. Limitate e controverse evidenze suggeriscono un potenziale antalgico di somministrazioni di ac. alfa-lipoico in talune neuropatie dolorose (e.g., diabetica).

Trattamenti topici. Accanto a nuove molecole,  si sono ricercate nuove vie di somministrazione per farmaci già disponibili. L’ introduzione di trattamenti con agenti topici, quali l’acido acetilsalicilico in solu-sospensione di etere etilico (De Benedittis & Lorenzetti, 1996), la capsaicina e pomate eutettiche o cerotti a rilascio ritardato di anestetici locali, ha rappresentato un’autentica innovazione in talune neuropatie dolorose, quali la nevralgia erpetica acuta e posterpetica, con buona efficacia antalgica e,  generalmente, ottima tollerabilità.

Neuromodulazione. Tecniche di neuromodulazione, prevalentemente centrali (SCS, Spinal Cord Stimulation, DBS, Deep Brain Stimulation e MCS, Motor Cortex Stimulation) reppresentano opzioni terapeutiche per pazienti refrattari ai trattamenti standard ed in ambiti altamente specialistici. I risultati sono controversi, dato il limitato numero di pazienti trattati, spesso di temporanea efficacia e non di rado gravati da complicanze (migrazione di elettrodi, sepsi, ecc.).

Tecniche neuroablative. In casi refrattari e selezionati, la neurochirurgia può dare il suo apporto significativo  con tecniche  neurolesive (e.g., la DREZ, Dorsal Root Entry Zone Lesion), ma, ancora una volta, la casistica è limitata.

Impianti di infusione spinale. L’infusione continua subaracnoidea o epidurale spinale di molecole quali il baclofen (per le sindrome spastiche dolorose), anestetici locali, oppioidi o ziconotide mediante pompe internalizzate può essere presa in considerazione in casi selezionati, ma il rischio di complicanze/effetti collaterali non è trascurabile.

Trattamenti Psicofisiologici & Neuroriabilitazione. Né vanno dimenticati approcci non farmacologici, quali il supporto di tecniche psicologiche e psicofisiologiche (e.g., l’ipnosi) e la neuroriabilitazione. In particolare l’ipnosi si avvantaggia della generalmente buona suscettibilità ipnotica dei pazienti neuropatici, non solo per uno specifico effetto antalgico, ma anche per finalità neuroriabilitative.

Ma è solo da un approccio multidisciplinare e multimodale, che  raccolga ricercatori di base e clinici, coinvolgendo neurologi, neurochirurghi, anestesisti, fisiatri, psicologi/psichiatri, possibilmente coordinati da un algologo, che la sfida che il dolore neuropatico pone ogni giorno potrà trovare una risposta adeguata.

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